ACE基因ID多态性与低氧适应及低氧运动表现

2024年2月8日发(作者：)

第39卷第3期2021年5月哈尔滨体育学院学报Journal

of

Harbin

Sport

UniversityVol.

39

No.

3May.

2021The

Association

of

Angiotensin

一

converting

Enzyme

Gene

Insertion/Deletion

Polymorphism

with

Adaptation

to

High

Altitude

and

Exercise

Performance

in

Hypoxia周文婷ZHOU

Wen

-

ting摘要：高原地区不仅拥有丰富的各类资源，也是我国重要的国防前哨和主要少数民族

ACE基因I/D多态性与低氧适应及低氧运动表现地区，而保持个体在高原低氧环境下良好的适应性与运动表现，对维持人民身体健康及

国家安全意义重大。遗传是影响个体间低氧适应性及运动表现差异的主要影响因素，

ACE基因的I/D多态性则被认为是其中的功能性位点之一。在归纳、总结前人研究结

果的基础上，本文综述I/D多态位点与低氧适应及低氧运动表现间的关联，以期为其未

来应用提供参考。关键词：ACE基因；I/D多态性;低氧适应；运动表现中图分类号：G804

文献标识码：A

文章编号：1008

-2808(2021)03

-0012

-06Abstract:

The

hypoxia

area

is

not

only

rich

in

various

resources,

but

also

an

important

national

defense

outpost and

major

minority

areas

in

China.

Maintaining

good

altitude

adaption

and

exercise

performance

in

hypoxia

is

of

great

benefit

for

people

'

s

health

and

national

security・

Genetics

factor

is

one

of

the

main

effective

factors

that

affects

the

differences

of

altitude

adaption

and

exercise

performance

among

individuals,

and

the

I/D

polymorphism

of

ACE

gene

was

considered

as

one

of

the

functional

sites.

On

the

basis

of

the

previous

studies,

this

paper

reviews

the

main

research

results

in

the

above

fields

so

far,

so

to

provide

a

reference

to

its

application

in

the

future・Key

words:

ACE

gene

；

Insertion/Deletion

polymoiphism

；

Altitude

adaption

；

Exercise

per­formance人类在高原地区已生活数千年。目前,全球约

数的增加，以及边境热点地区频繁的对峙与冲突，

1.4亿人居住在2

500m以上的高海拔地区，其中，

青藏高原、安第斯高原及埃塞俄比亚的东非大裂谷

地区最为著名⑴。与世居平原人不同，世居高原

人通过“自然选择”丰富了基因组，获得了良好的

如何保持高原环境下世居平原人的健康状况与运

动表现成为当前研究的热点之一，遗传因素则被认

为是导致个体间低氧适应性巨大差异的潜在影响

因素⑶，引发广泛关注。其中，血管紧张素转化酶

高原适应性,从而使其可以在不利的低氧环境中凭

借特殊的氧气吸收与利用特征取得更大的生存优

势⑵。然而,随着近年来世居平原人旅居高原人(Angiotension

Converting

Enzyme,

ACE)作为肾素

-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)的特定关键

成分，对高原环境下人类的生理、病理生理及高原

收稿日期：2020

-

09-14；修回日期：2020

-10-13基金项目：2019年度遵义市市校联合科技研发资金项目(编号:遵市科合HZ字267号)。

作者简介:周文婷(1979

-)，女，教授，博士，研究方向为运动人体科学。作者单位:遵义师范学院，贵州遵义563006

第3期周文婷:ACE基因I/D多态性与低氧适应及低氧运动表现•

13

•病的发病机制均发挥了重要作用。鉴于I/D多态

位点是ACE基因的功能标志位点,故本文拟在近

究者发现，血浆ACE水平与生物学水平的亲缘关

系显著相关，与配偶无关，进一步的家系分离研究

年来相关研究的基础上，归纳总结该位点与低氧适

应及运动表现间的关联，从而为深入理解低氧适应

的遗传机制，以及将该位点用于世居平原人的低氧

则提示，血浆ACE含量的遗传方式更倾向于主基

因效应,而非多基因遗传⑴】o随后,Soubrier等［⑵

证实,ACE基因多态性与血浆和细胞内的ACE水

平呈高度相关；Rigat等g的报告进一步明确了

运动表现指示标记提供有益的参考。1

ACE基因及I/D多态位点概述自1991年人类ACE基因结构得到确认至今，

ACE基因多态性与ACE水平的关系：即DD型人

群ACE水平最高,ID型次之,11型最低，三者之间

差异显著;Zhu等［⑷对ACE基丙的13个多态位点

人们对ACE基因的生物学特性、ACE基因与各种

疾病和/或生理表型的关系等均获得了初步了解。

目前已知,ACE（系统名：肽基一二肽水解酶或激肽

酶fl

）是一个20肽的单链酸性糖蛋白，为含锌的

金属水解酶，广泛存在于全身各处组织，在血管内

皮细胞（尤以肺循环多见）、肾上皮细胞等处的分

布尤为广泛，其天然底物为缓激肽,可通过裂解两

个羟基末端二肽抑制其生物活性⑷。肾素一血管紧张素一醛固酮系统（RRAS）由

血管紧张素原（AO）、血管紧张素I

（Ang

I

）、血管

紧张素n（Angn）、肾素、ace和血管紧张素n受

体（AT）组成，该系统在心血管系统中作用显著，不

仅可调节血压、血容量、血管张力，还可引起血管壁

增厚或心肌细胞的肥大以及非心肌细胞的增

殖⑸。AngU是RAAS的效应肽，也是目前已知体

内最强的缩血管物质之一，对心脏有直接和短暂的

作用，可增加心率和增强心肌收缩性，此外,对心脏

结构还具有长期影响，可引起心肌细胞的肥大，促

进成纤维细胞刺激胶原与结蒂组织的生成⑹，并

通过其受体AT诱发心肌和血管收缩，调节电解质

平衡，继而引起细胞的增生、增殖等⑺。Ang

I和

U均能刺激球状带促进醛固酮（ALD）的合成与分

泌,促进肾小管对Na*的主动重吸收及K+的排

出，从而调节水盐代谢⑻。ACE是RAAS酶/底物链反应体系中的关键

酶，作用是催化十肽的Ang

I降解为八肽的Ang

n，其水平决定了

Ang

n的生成量。众多研究表

明,ACE水平稳定，测量重复性好,环境代谢和激

素因素对其影响较少⑼，其中，女性ACE水平略低

于男性，成人ACE水平无年龄差异,儿童青春期前

水平则显著高于成人〔⑹。此外,研究还证实,ACE

水平在个体间存在明显的可变性，差异可达5倍之

多,故综上可知，ACE水平一方面于个体内稳

定,缺乏与环境因素关联，另一方面于个体间差异

较大的现象，可能在较大程度上由遗传决定。通过研究随机选择的健康个体构成的家系，研

进行分析后则发现，ACE基因的A

-

240T和

G2350A多态位点分别可导致6%和19%的ACE

水平改变。至此,人们获得了基本共识，即ACE基

因是决定ACE水平的主基因，而ACE基因的多态

性影响了个体ACE水平的差异。ACE基因位于17号染色体长臂2区3带

（17q23）o

ACE基因跨距为21

kb,有26个外显子

和25个内含子,在其第16内含子中,有一段287

bp

的插

A

（Insertion,

I）和缺失（deletion,

D）片段所

构成的多态，使该基因在此位点可分为DD纯合

子,ID杂合子和II纯合子三种不同的基因型⑷。

I/D多态位点是ACE功能的多态标志物，迄今的

多数研究报告均认为，该多态与ACE水平及优秀

耐力素质、肌肉力量、运动性心脏等密切相关⑷，

而且是高血压、冠心病、心肌梗死等疾病的独立危

险因子〔⑸，故目前,该位点已成为ACE基因多态

研究中最炙手可热的遗传位点，引发多方关注。2

ACE基因I/D多态与低氧适应既往研究发现，低氧可造成机体的血浆ALD

浓度（plasma

aldosterone

concentration,

PAC）降低，

血浆肾素活性（renin

plasma

activity,

RPA）升高,导

致RAAS系统紊乱，而这与低氧下血浆ACE水平

下降引发的AngD减少及ALD浓度下降有关，且

ace水平的下降幅度在高原适应能力较好者当中

往往更大〔⑹，鉴于I/D多态性与ACE水平相关

（DD型人群ACE水平最高，ID型次之,11型最低，

三者间的差异具有显著性），故1等位基因被认为

可能是较低ACE水平及较好高原适应性的分子标

记沖。截至目前,6项研究对I/D多态位点与低氧适

应性间的关联进行了探索。其中，Rupert等问研

究了南美安第斯高原的盖丘亚人（63人）、高加索

人（34人）及低地美洲原住民（50人）中的I/D多

态分布情况，结果发现，盖丘亚人的I等位基因频

率虽然显著高于高加索人，但与低地美洲原住民相

•

14

•哈尔滨体育学院学报2021比并无明显差异，从而表明，1等位基因的较高频

与AMS和CMS显著相关，鉴于AMS和CMS在

率尽管可能有助于盖丘亚人祖先向高原迁移,却并

未在该高海拔人群中稳定遗传。随后,Qadar等网

在3个不相关的成年男性群体中也进行了

I/D多

ACE的I

/

D和AGT的M235T多态性上具有非常

相似的遗传结果,故研究者认为，这些突变对两种

疾病都有影响。综上可见，世居高原人中的DD基因型频率显

著低于世居平原人,故人群中较低频率的DD基因

态分布研究，结果发现，与DD纯合子相比,Ladakh

原住民(HLs)中的II纯合子与TD杂合子数量显著

增多,1I、ID和DD基因型的分布频率分别为0.

46、

型有益于高原居民，利于增强其低氧耐受性，而由

于该基因型一方面可增强ACE活性，调节血压并

0.

43和0.11。在移居到Ladakh的低地居民

(MLLs)中,60%为II纯合子，显著高于HLs组中

的46%，在低地居民组(l±s)中，则1D杂合子的数

增加重要血管收缩剂——血管紧张素TI(

Angll)的

产生,继而阻断血管舒张剂——缓激肽的生成旧］,

量显著高于II和DD纯合子，1等位基因在MLLs

组、HLs组和LLs组中的分布频率分别为0.72、

0.

67和0.

55,从而表明,11基因型与高原适应性潜

在相关。2003年，为探索低氧适应引发的心血管

系统工作效率增加是否导致高原原住民的心血管

疾病发病率较低,Rupert等［2°］调查了

RAAS中5个

基因多态位点在南美安第斯高原原住民中的分布

情况，发现包含I/D多态在内的5个位点在盖丘亚

人中的分布频率与低地美洲原住民(尤卡坦半岛

玛雅人)相比差异不显著，表明盖丘亚人较低的心

血管疾病致病风险与RAAS基因分布无关。2008

年Droma等⑴］检测了

105名尼泊尔夏尔巴人与

111名非夏尔巴人的I/O多态分布、血清ACE活

性及多种生理表型，发现夏尔巴人中I显性基因型

(II和1D)的分布和I等位基因频率显著高于非夏

尔巴人(94.

3%vs

85.6%

；73,

3%

vs

64.

0%

)，但居

住在高海拔地区的夏尔巴人，其ACE水平与低海

拔地区的非夏尔巴人相似，表明夏尔巴人中I等位

基因的较高水平表达可能是其在高原地区得以维

持较低ACE水平的主要遗传因素之一，而这可能

对高原适应具有积极的生理效应。同年,Bigham

等⑵］研究了世居平原人与世居高原人在I/D多态

分布与高原下动脉血氧饱和度及低氧通气反应间

的差异，发现低氧环境下运动与安静时的动脉血氧

饱和度水平与ACE基因型相关,11基因型比ID基

因型及DD基因型的血氧饱和度高2.

3%，但心率

变异性HVR与基因型无关，表明I等位基因对血

氧饱和度的作用并非由呼吸的外周调控介导，而是

由ACE基因对RAAS的其他中央心肺作用所介

导。2010年,Buroker等㈤研究了我国藏族慢性高

山病(CMS)患者与汉族急性高山病(AMS)患者中

7种血液生理指标与5种基因多态间的关联，发现

CMS患者中的全部7项生理指标及AMS患者中的

HR与血氧饱和度均岀现显著性变化，而I/D位点

的D等位基因和AGT基因的235M等位基因分别

另一方面则可通过影响肺的正常化，维持动脉圧及

水盐平衡等影响低氧条件下的适应性呼吸反

应，并增加血管扩张剂Angl-7的降解，降低对

低氧的适应性也］，故目前,较低的DD基因型频率

往往可视为评价低氧适应不良的危险因素。3

ACE基因I/D多态与低氧运动表现关于I/D多态与低氧运动表现的关联，目前已

开展了

7项研究，包括5项登山表现及2项涉及高

原下最大摄氧量(VO2max)表现及高原训练后运动

员重返平原后的赛跑表现。其中,1998年Mont­gomery

等〔26］在《自然》上发文称,33名英国最优秀

登山运动员的ACE基因I等位基因与II纯合子的

频率显著高于对照组的1906名健康男子,且登上

8000

m以上的顶尖选手中无一表达DD纯合子，而

登顶的前5名选手则基因型均为II纯合子，故其

认为I等位基因与较好登山表现间存在关联。

2003年,Tsianos等〔巧开展了一项前瞻性研究，发

现ACE基因的I等位基因与成功登顶勃朗峰

(4

807

m)显著相关，在成功登顶的白人登山者

(n

=

183)与尝试但失败的白人登山者(n

=

12)中，

ACE基因不同基因型的分布频率差异显著,1等位

基因在登顶者中的比例远高于未登顶者(0.

47

vs

0.

21

,P=0.

01)，且DD,1D和II基因型携带者成功

登顶的比例分别为87.7%

,94.9%和100%。随

后

‘Thompson

等心厂扩展了

Tsianos

与

Montgomery

对尝试攀登〉8

000m者的观察结果，并尝试分析

了个体所能达到的最大高度及失败原因。结果发

现,ACE各基因型分布频率在高加索与亚洲登山

者中的成功登顶者(n=92)与失败登顶者(n=57)

间差异显著(P=0.

003)

,IT基因型和I等位基因在

成功组中更普遍(成功与失败组中II基因型0.

33

vs

0.

06

［P=0.003］；I

等位基因

0.

55

vs

0.

36)，且

达到的最大高度也与I等位基因相关,DD、ID和II

基因型的最大高度分别为8

079m.

8

107m和

第3期周文婷:ACE基因I/D多态性与低氧适应及低氧运动表现•

15

•8

559m,两个等位基因组间比较差异显著(P

=

间具有相关性。鉴于Bigham等⑺〕未发现I/D多

0.

0023

)0

2009年,Kalson等对试图攀登乞力马

扎罗山(5

895m)的高加索登山者进行了前瞻研

态分布与高原下的有关，故该多态与登山表

现间的这种关联可能由与VO?嗅无关的机制介导。

原因就是上面的那句话“I等位基因与平原耐力表

现提高有关，可导致更多的低氧通气，更易增强高

究,并将登山者根据其登山速度分为了

2组(4天

[快组]与5天[慢组])。“慢”组中，基因型分布

在成功登顶(11:9

[0.

22]

vs

ID：18

[0.44] vs

DD：

原下的动脉氧合反应及训练相关的代谢效率。”14

[0.

34])与未成功登顶者中无显著差异(11：9

[0.

22]

vs

ID：22

[0.54]

vs

DD：10

[0.

24])(P

=

4结论与展望随着经济的快速发展，高原已不再是生命禁

0.

54)

,

I等位基因在两者间的分布频率分别为

0.44和0.49,差异也不显著。在“快”组中，成功

登顶者与未成功登顶者中的基因型分布频率分别

为

II：6[0.

30]

vs

ID：ll[0.

55]

vs

DD：3[0.

15]和

1I：O[O.

00]

vs

1D：1O[O.71]

vs

DD：4[0.29],二者

间差异不显著,但有显著性趋势(P=0.

09),而I等

位基因在两者间的分布频率差异不显著，分别为

0.58

vs

0.

36o

除了上述研究,2013

年

Djarova

等〔妙发现,5名保加利亚精英登山者(均可在无氧

气补充情况下登顶7

500m以上)的I等位基因分

布频率显著高于72名学生对照者(0.

60

vs

0.

41

；

P

=0.002)。但遗憾的是，由于该研究中使用的运

动员样本量过少(n

=5)，且运动员中ID杂合子的

比例过高(4[0.

80])，故该结果的可信性较上述其

他研究而言大打折扣，因此，目前该研究结果究竟

如何，仍存较大疑问。除登山表现外,Bigham,等⑵]与Hinckson,

等3分别研究了

I/D多态与高原(4

338m)上

V02mJ'可的关联及该多态能否改善低氧训练(2

500

~3

500m)4周后的平原运动表现，结果发现，秘鲁

高原原住民与秘鲁低地居民间的I/D多态分布与

▼02吨无关,不同基因型的V02mg差异不显著，而经

过10

h/周，共计4周的低氧训练后，10名运动员

的平原赛跑表现(力竭时间)比对照组提高了

16%,相当于速度提高了

1.9%(

±1.4%),但上述

变化与海拔高度、1/D多态及血红蛋白含量变化间

均无明显关联，研究者因而推断使用低氧帐篷并不

能改善平原运动表现⑶]。综上可见,3项研究观察到I等位基因(较低

的ACE活性)与登山表现间存在关联，与前面该等

位基因与高原适应性间的关联相似,而鉴于另几项

研究未证实该结论，目前尚无法完全确定I

/D多

态性与登山表现间联系的作用机制，但由于大量研

究已证实I等位基因与平原耐力表现提高有

关⑶]，并可导致更多的低氧通气⑶],更易增强高

原下的动脉氧合反应a及训练相关的代谢效

率⑶，故完全有理由认为I/D多态性与登山表现

区。每年大量世居平原人的涌入，使高原下的低氧

适应、运动表现及病理反应等成为近年来研究关注

的热点之一。在遗传学与医学迅猛发展的当下，探

索个体间低氧适应性与运动表现差异的分子标记,

从而在未来优先选择人群中具有良好身体机能及

运动能力的个体开展运动或军事训练，或筛选不利

的易感标志以精准预防与控制高原病等的发生发

展，逐渐成为当前高原运动医学的主要研究方向。

本文归纳总结了迄今为止ACE基因I/D多态位点

与低氧适应及运动表现间关联的相关研究结果，认

为I等位基因是良好低氧适应性和运动表现(登山

表现)的特征标志，但由于目前相关研究数量有

限,未来仍需进一步研究加以明确。参考文献：[1

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and

link-age

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a

variant

of

the

angiotensinI

一

coverting

enzgme

(

ACE

)

gene

controlsplasma

ACE

level

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of

plasma

angiotensin

一converting

enzyme

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Angioten-sin

I

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Enzyme

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ACE

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一

converting

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tion

to

high

altitude

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polymor-phism

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converting

enzyme

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al-leles

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altitude

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1999(26):

375

-380.[19]Qadar

Pasha

MA,

Khan

AP,

Kumar

R,

etal.

Angiotensin

converting

enzyme

insertionallele

in

relation

to

high

一

altitude

adaptation[J].

Ann

Hum

Genet,

2001

(65

)

：

531

-536.[20]Rupert

JL,

Kidd

KK,

Nonnan

LE,

et

al.

Ge-netic

polymorphisms

in

the

renin

-

angiotensinsystem

in

high

一

altitude

and

low

一

altitude

N-ative

American

populations

[

J

]・

Ann

HumGenet,

2003(67)

:

17

-25.[21]Bigham

AW,

Kiyamu

M,

Leon

-

Velarde

F,et

al.

Angiotensin

一

converting

enzyme

geno-type

and

arterial

oxygen

saturation

at

high

al-titude

in

Peruvian

Quechua

[

J

].

High

AltMed

Biol,

2008,

9(2)

：167

-178.[22]Buroker

NE,

Ning

XH,

Zhou

ZN,

et

al.

Ge-netic

associations

with

mountain

sickness

inHan

and

Tibetan residents

at

the

Qinghai

一Tibetan

Plateau[

J].

Clin

Chim

Acta,

2010,411(19

-20)

：

1466

-1473.[23]Wang

QQ,

Yu

L,

Huang

GR,

et

al.

Poly-morphisms

of

angiotensin

converting

enzymeand

nitric

oxide

synthase

3

genes

as

risk

fac-tors

of

high

-

altitude

pulmonary

edema:

Acase

-

control

study

and

meta

-

analysis[

J].Tohoku

J

Exp

Med,

2013(229):

255

-266.[24]Luo

Y,

Chen

Y,

Zhang

Y,

et

al.

The

associ-ation

of

angiotensin

一

converting

enzyme

geneinsertion/deletion

polymorphisms

with

acutemountain

sickness

susceptibility:

A

meta

一

a-nalysis.

High

Alt

Med

Biol[

J].

2012(

13):

第3期周文婷:ACE基因I/D多态性与低氧适应及低氧运动表现•

17

•252

-257.[25]

[30] Djarova

T,

Bardarev

D,

Boyanov

D,

et

mance

enhancing

genetic

variants,

oxy­Wang

Y,

Lu

H,

Chen

Y,

Luo

Y.

The

associ­ation

of

angiotensin

-

converting

enzyme

gene

insertion/deletion

polymorphisms

with

adapta­gen

uptake,

heart

rate,

blood

pressure

and

body

mass

index

of

elite

high

altitude

moun­tion

to

high

altitude:

A

meta

-

analysis[

J].

J

Renin

Angiotensin

Aldosterone

Syst,

2016,

taineers

[J

].

Acta

Physiol

Hung,

2013,

100(3)

:

289

-301.17(1)

：

1

-8.[26]

[31]

Hinckson

EA,

Hopkins

WG,

Edwards

JS,

Pfitzinger

P,

Hellemans

J.

Sea

-

level

per­Montgomery

HE,

Marshall

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Hemingway

H,

et

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Human

gene

for

physical

performance

formance

in

runners

using

altitude

tents:

a

[J].

Nature,

1998,

393

(6682

)

:

221

-

222.[27] Tsianos

G,

Eleftheriou

KI,

Hawe

E,

et

al.

Performance

at

altitude

and

angiotensin

I

-

converting

enzyme

genotype

[

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93(5

-

6):

630

-633.[28]

Thompson

J,

Raitt

J,

Hutchings

L,

et

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Angiotensin

- converting

enzyme

genotype

and

successful

ascent

to

extreme

high

altitude

[J].

High

Alt

Med

Biol,

2007,

8(4)

:

278

-285.[29]

Kalson

NS,

Thompson

J,

Davies

AJ,

et

al.

The

effect

of

angiotensin

一

converting

enzyme

genotype

on

acute

mountain

sickness

and

summit

success

in

trekkers

attempting

the

summit

of

Mt.

Kilimanjaro

(5,895

M)

[

J ].

Eur

J

Appl

Physiol,

2009,

105(3)：

373

-

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J

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-457.[32]

Puthucheary

Z,

Skipworth

JR,

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The

ace

gene

and

human

perfonnance:

12

years

on

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2011,41(6)：

433

-448.[33]

Patel

S,

Woods

DR,

Macleod

NJ,

et

al.

An­giotensin

-converting

enzyme

genotype

and

the

ventilatory

response

to

exertional

hypoxia

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Eur

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J,

2003,

22

(5

)

：

755

-

760.[34]

Woods

DR,

Pollard

AJ,

Collier

DJ,

et

al.

In­sertion/deletion

polymorphism

of

the

angioten­sin

I

-

converting

enzyme

gene

and

arterial

oxy­gen

saturation at

high

altitudef

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