金属硫蛋白基因多态性及其病理学意义

2024年2月8日发(作者：)

• 486 •闺际生物医学T.程杂志2020彳丨12月第43 #第6期丨nt J

丨ne(l Eng.丨)2020. Vol.43. Nu.6•综述•金属硫蛋白基因多态性及其病理学意义彭歆瑞韦宜汝梁旭韦绍芳李政霖谢庆媛于祥远黄波

桂林医学院公共卫生学院54丨丨00

通信作者：黄波，Email:

2559341252@【摘要】金属硫蛋白（MT)是一种富含半胱氨酸、可结合多种金属的低相对分子质量蛋H MT具有4种

亚型(MT-1、MT-2、MT-3和MT-4)共丨丨种功能性异构体，但其确切的生理功能尚不明了 _ MT可能具有维持微

元素的代谢和稳态、重金属解毒和拮抗氧化应激等作用：同时，MT基因及其多态性可参与动脉粥样硬化、

糖尿病、肿瘤、神经变性以及炎症反应等病理过程而与多种疾病的发生发展关系密切由于MT基因的多态

性可影响其蛋A表达及功能，对MT基因多态性与病理学过程的关联性作一综述，为探讨MT的病理生理学

意义提供科学依据，【关键词】金属硫蛋白；基因多态性；病理生理学基金项目：国家自然科学基金(81760614);广西重点研发计划项目（桂科AB18050023 )DOI: 10.3760/cma.j.t'n 121382-20200623-00612Metallothionein gene polymorphism and its pathological significance Peng Xinrui, Wei Yiru . Liang Xu, WeiShaofang, Li Zhenglin , Xie Qing) uan, Yu Xiang) uatu Huang BoSchool of Public Health, Guilin Medical University. Guilin 541100. ChinaCorresponding duthor: Huang Bo, Email: 255934]252@q

(训

variety of mHals. MT has 4 sul>types (MT-1. MT-2, MT-3 arid MT-4)，a total of 11 fuiu tional isomers,丨mt its exact

jihysiological function is still unknown. MT may hae tlu* functions of maintaining the melabolism and homeostasis of

trace elements, detoxifying heavy metals and antagonizing oxidative stress. At the same time, MT genes and their

polymoiphisms can participate in pathological processes such as alherosclernsis. diiibetes, luniors. neurodegeneration.

and inflammation, and are closely related to the occurrence and development of many diseases. In view of MT gene

polymorphism can affect its protein expression and function, in this paper the relationship between MT gene

polymorphism and pathological processes was reviewed, in order to provide a scientific basis for the pathophysiology

of MT.【Keywords】 Metallothionein; Polymorphism: PathophysiologyFund programs： National Natural Science Foundation of China(81760614); Guangxi Key Research and

Development Project (Guike AB18050023)DO I

： 10.3760/ 121382-20200623-00612〇引言金属硫蛋白(metallothioneinMT)是一'种富含半

胱氨酸(〜30%)低相对分子质量(~7

ku )可结合多

种重金属如锌(Zn)、镉(Cd)、铜(Cu)的蛋白质％自

1957年在马肾皮质中以Cd，、、结合蛋白被发现后，MT

属所致肾损伤、动脉粥样硬化、糖尿病、神经变性和

肿瘤等病变有关121。由于MT基因的多态性可影响其

蛋白的表达及功能，因此本文对M的功能提供参考。1

MT的同分异构体及其表达调控哺乳动物的MMTTT基因的多态性

T

及其相关的病理学过程作一综述，为进一步了解M得到了广泛的研究。但迄今其确切的生理学功能仍

未明了，其可能具有维持必需金属(Zn、Cu等）的代

谢和稳态、重金属泊1、啤办^等)解毒以及拮抗

氧化应激和损伤等作用，并参与调控细胞的存活、

增殖、侵袭、凋亡及血管生成和炎症反应等病理生

理学过程|W|:研究结果表明，MT的异常表达与重金有4种异构体，分别为MTT-1、

-2、MT-3和MT-4 其中M-1和MT-2广泛存在

于各种细胞和组织中.以在肝和肾组织中的含量最

高;MT-3主要分布于神经系统，但在胰腺和肠组织

亦有少量表达；而MT-4仅存在于皮肤和舌的鱗状

|Kl 丨沐 1:.物丨矢2020〈丨.12 Jj 第 43 役第 6 期 hit J Biomed Kng, December 2020. Vol.43. No.6• 487 •上皮细胞中m,:人类M即

MMTTMT至少有11种功能性异构体,

Cys-XX-Cys或Cys-Cys的方式排列（X表7K非pCys

-1A、MT-1B、MT-1E、MT-1F、MT- 1G、MT-1H、

、MT-lX、MT-2A、MT-3 和

MT-4,此外还有 7 种

MTT的其他氨基酸），并与赖氨酸(Lys )和精氨酸(Arg)并

排形成金属结合的a-和P-结构域-结构域在MT

-l不表达的假基因(MT-1C、MT-1

D、MT-1I、MT-1

J、MT-1L、

PT的N-末端，中氨基酸1~30组成，最多可结合3个二

价金属离子(如Zn2+、Cd'Hg2+或Pb2+等）;而a-结构

域位于C-末端边缘，由氨基酸3卜61/68组成，n]•结

合多达4个二价金属离子。a-和(3-结构域由非Cys

的其他氨基酸连接或间隔（图I)171:Zn-IP和-2B),它们均定位于染色体丨6〔丨12-22

存在多种亚型，关于其功能性异构体以 区域m :

M在M达的TT及假基因的作用尚不明了。-1和MT-2基因的启动子中含有调控其表

盒、GC盒和基础水平元件，此外还含有)、抗氧化物应答元件、糖皮质激素应答

TATA是与MT结合的生理性金属离子，但其他非i几个特异性调控兀件如金属应答兀件(metal

response

elemtnu,

MRE必需金属离子如PI)、Cd、Hg、Pt、Cr、BMTMT和Ag等与

具有更强的亲和力，而Fe2+相应的亲和力则较低

-3与其他MMTTT元件和甲状腺素应答元件：一些应激因素(金属、激

素、缺氧、炎症等）可通过介导M(如MRE分子的序列高度相似(约70%相同）,

T表达的调控因子

但-3的N-末端含有Cys-Pr«-Cys-Pro(氨基酸6~9)

则无此序列，这可能是M-3有別于

T结合转录因子-1、上游刺激因子-1和核因

T序列，其他M其他MMT子-1等）与上述M基因启动子中的转录调控结构

T分子并表现独特的抑制细胞生长作用的富含Cys并可通过巯基与结合的特点

和应答元件结合，在转录水平上诱导MPZ的合成M。相

原因|71。提示其具有抗氧化作用研究结果表明，MT正是通

过氧化还原循环清除过量的活性氧(reactive

oxygen

—-cies,

R0S)和活性氮等氧化活性物质MT反，另一些蛋白如含有痘病毒和锌指结构序列的蛋H抑制MT-2A的表达；而蛋白Ku80、DN(Dnmt3a)可与甲基化C子的甲基化抑制M动子也含有M导，提示MTRETpGA120可与MT-2A基因启动子的转录起始点结合，

甲基转移酶

BD结合蛋白MTn3和染色

与K()S

质重塑蛋白13rgl相互作用，通过增加MT-1基因启动

-1的表达％虽然MT发生化学反应，在清除R0S的同时被氧化为二硫化

物（]^1'-(^11丨士），2|12+从1^中游离导致111^11解

离；在还原剂如谷胱片肽存在的条件下，被氧化的

MT-3基因的启

等金属的诱 ，但其表达似乎不受Z-3的表达调控有别于MT-1和MT-2|5i相

转化为还原型MT(半胱氨酰硫醇)并促使ZP与比于MT-1和M-2的表达主要受Zn2+、C(F+等二价阳

理条件下K0S是极其重要的第二信使，介导细胞生

长、分化、周期进展和死亡的全过程：但在病理条件

下，过量的KOS离子的诱导，MT-4的表达更易受Cu+的影响'2

MT的结构及其与金属的结合和抗氧化作用金属硫蛋白在种属间呈高度保守，在哺乳动物

中，单个MT不仅可直接造成氧化应激和损伤，

还可通过异常激活多个信号转导通路介导动脉粥

样硬化、糖尿病、肿瘤、神经变性和炎症等病理过

程M而MT-1、MT-2和MTT-4分子均由61~62个氨

基酸组成，而MT-3含有68个氨基酸，其中半胱氨酸

(Cys)多达20个。在M的肽链中，Cys以Cys-X-Cys、通过清除R0S的抗氧化作用在上述病

理过程中发挥重要作用1U|。P-结构域

CX-结构域C—Cys;S— 硫醇;X—非Cys的其他氨接酸

图1金属硫蛋白分子中的金厲离子结合位点

• 488 •W际生物医学工程杂志2020 <丨、12月第43卷第6期丨nt J Biome*(丨Kng, December 2020, Vol.43, No.63

MT基因多态性及其与多种病理过程的关联MT27位的苏氨酸改变为天冬酰胺（Thr27Asn)。通过

Zinpyr-1荧光探针检测发现，在携带C等位基因的意

T

M

基因约1.5

kh.经转录剪切后的mRNA约

MT

大利老年妇女中,MT可释放更多的Zn2+，血中的M含有500个核苷酸，编码区仅200个核苷酸，但polymorphisms’SNPsMT和1'1细胞介素-6水平降低，罹患心血管疾病和T2Dnsl 1640851与Zn基闲呈现丰富的单核苷酸多态性（single

nudeotidt*

)(表 1)。其中

MNPsT的风险更高，而A等位基因携带者则更为长寿，提示

代谢、炎症发生和长寿有关川。此

外,A等位基因可使个体神经毒性的敏感性增高，提

示该序列还与神经毒性的敏感性有关^-]A、MT-1B、

-lM、MT-2A、MT-3和MT4的S已在多个研究

中被证实与肿瘤、糖尿病、心血管疾病、慢性炎症或

重金属的代谢及负荷等多种病理过程存在关联|3|:表1

MT各亚型基因区域单核卄酸多态性及功能K域分布MT翁因数量r非翻泽K非翻译区.内含子外显子亚型(MAF>0.01) 'MT-1A100082MT-1B1220100MT-1E73022MT-1F30120MT-1G1211100MT-1H1520121MT-1M82051MT-1X1211100MT-2A4I021MT-360060MT-427————注：MT一金属硫蛋内;M AF—最小等位基W频率；“一’’指未查到相关资料表中数据来源]• L’CSC( hUps:///cgi-丨)in/

hgTahles)3.1 MT-1A

基因的 SNPs(rs8052394、rsl 1640851

以

及 rsl1076161)rs8052394是位于MT-1A距起始密码子第152

个核苷酸的SNP(c.l52A>G),可导致MT-1A的氨基

酸序列改变(Lys51

Arg):在职业性外暴露者中，0等

位基闵与尿N-乙酰-P-I)-氨基葡萄糖苷酶(UNAG)

和累积血Pb水平的时间加权指数增高相关|W1。病例

对照研究结果发现，与A等位基因携带者相比,G等

位基W携带者的血清超氧化物歧化酶活性显著降

低，2 型糖尿病（type 2

diabetes

mellitus,

T2DM )风险

增加，提示rs8052394很可能是糖尿病易感基因位

点之一|im|:但A等位基因携带者更易罹患口腔鳞

状细胞癌，这可能是由于体内Zn、Cu平衡的改变影

响了与其结合的蛋白如抑癌蛋白p53的功能1此

外有文献报道，在G等位基W携带者中，随着甲基

汞摄人M的增加，头发中的Hg水平降低,G等位基

因因其抗氧化作用而对较大的有髓神经具有保护

作用間。rsl 1640851是位于MT-1A编码区自外显子始

第80个核苷酸的SNP(c.80C>A)，可导致MT-1A第rsl 1076161位于MT-1A基因的第1个内含子

K(C.29-28A>G)。在环境Cd高水平暴露的人群中，

A等位基因携带者更易出现血Cd水平升高以及肾

损害标志UNAG和尿A蛋A改变，提示rs 11076161

与重金属代谢及肾毒性有关—在T2DM患者的研

究中发现,G等位基因携带者更易患糖尿病性神经

病变，这可能与机体细胞内的Zn利用率降低导致

血清超氧化物歧化酶活性降低有关1121另有研究结

果发现,A等位基因携带者患口腔鳞状细胞癌的风

险降低,这可能是由于rsl 1076161参与了

Zn和Cu

的稳态调节，表明A等位基因可能对口腔癌具有保

护作用|141。此外，在接触Cd的中国人群中,MT-1A中

的rsll076161以及MT-2A的rsl0636与骨密度变

异之间的相关性较弱因此，MT的遗传变异是否与

C(1引起的骨质流失有关尚待进一步研究％。3.2

MT-1B 基因的

SNPs(rs964372、rs7191779 以及

rs8052334)rs964372位于MT-1B基㈥的第1个内含子区

(c".28+137C>G)，rS7191779 位于

MT-1B 基因的上游

(c_-1975C>G)，而rs8052334位于MT-丨B基因的第2个

内含子K(

c.95-68T>C)

t^有研究结果发现,rs964372

的G等位基因携带者其肝细胞癌的发病风险增

高（风险比率比配为2.52)，而同时携带rs8052394/

rs964372/rs8052334分別为A/G/T等位基因的吸烟

荇罹患肝细胞癌的风险更高(风险比率比配为6.72)，

敁示MT-1B对吸烟所致氧化应激具有影响M。在

T2DM患者中，rs964372变异与脂肪酸利用率降低

之间存在显著相关||21。此外，rs964372及rs7191779

的C等位基因携带者的口腔鳞状细胞癌发病风险均

降低[比值比(odds

ratio,

OR)分別为0.49和0.36]"413.3

MT-1M 基因的

SNPs(rs2270836 和

rs9936741 )

rs2270836位于MT-1M基因的第2个内含子K(c.95-49G>A)，rs9936741 位于

MT-1M

mRNA 的第

327个核苷酸(c.*31T>C )。研究结果表明,rs2270836

的AA基因型携带者其尿水平明显低于GG基

W型携带者，提示rs2270836可能通过改变MT的

结构来影响蛋白与Hg离子的结合;rs9936741的TT

WI"K生物阶,：丨 H朱上 2020

丨卜丨 2 j j

取 43 6

期 1丨丨1.1 Biumrd

卜:丨丨Ih'rembt'r 2020. Y〇l.43, N(.，.6• 489 •基因型携带者其头发中的Hg含量低于TC或CC

基因型携带者3.4

MT-2A 基因的

SNPs(rsl0636、rsl610216 以及

rs28366003)rsl0636位于MT-2A基囡的3'非翻译区域

(c.*77G>C)研究者发现，在T2DM患者中,rs丨0636

与高脂血症和T2DM并发神经病变显著相关在

Pb暴露丁.人中，rsl0636的CC基因型会提高手部的

神经毒性敏感性，但对脚部影响不大病例对照研

究结果显示，rS 10636在共显性和隐性模式下与乳腺

癌高风险相关(C/C 比

G/G:«ft=1.86,95%C7:1.17~2.94,

P=0.008;C/C 比

G/G+G/C:W? = 1.96,95%C/:1.26~

3.05，P=0.003 )1181:在颈动脉狭窄患者中，rs 10636

的G等位基因携带者更易形成颈动脉斑块，血液

中的单核细胞趋化蛋「丨-1 (

monocyte

chemoattractant

protein-1,

MCP-1 )含量升高，自然杀伤细胞毒性和细

胞内的Zn2+利用度降低，血红细胞中的Zn、Cu和

水平下降，而血浆中的Fe水平升高，提示微量元素

内稳态失衡"91。推断MCP-1含量升高和丨'丨然杀伤细

胞毒性降低可能是Zn2+水平下降所致，而MCP-1与

动脉粥样硬化的关系已在人体和动物模型上得以

验证1191此外,rsl0636的CC基因型携带#其尿Hg

水平低于GG基因型携带者I1'在奥地利学生中，

rsl0636变异与l(IL

Pl>浓度呈负相关，同时也与尿中

C(1、Cu和Zn的浓度较低有关，其似乎是调节尿Cd、

Cu、Zn 的“热点”i_.rsl610216位于MT-2A基因的启动子区域

(c.-209A>G):在非吸烟人群中，rsl610216与糖尿病

无关联;但在吸烟人群中,A等位基因携带者罹患糖尿

病的风险显著升高(O/e =3.96);而在吸烟的冠心病

患者中，糖尿病风险进一步升高(〇/?=5.50

P。有病

例对照研究结果显示，rSi6i〇2i6中cc基因型与rr

基因型相比，群体罹患胃癌的风险增加了 3.8倍—rs28366003位于MT-2A基因TATA盒与转录

起始位点之间，在核心后动子的共有序列TGCACTC

中(c.-77A>G),该遗传变异可改变转录因子与启动

子的亲和力，从而影响MT-2A的转录|2研究结果

发现，在As暴露人群中，rs28366003的G等位基丨大丨

可导致MT-2A表达下调，从而使结合并运输至肝脏

进行生物代谢的As减少，尿样分析结果可见As甲

基化减少，亚砷酸盐丨As(ID)j排泌增加住Ph暴露

T.人中，G等位基因使Ph神经毒性的敏感性有所提

高,GG基因型携带者血液样本中的Pb浓度高于

AA或AG基因型携带者〜。在西班牙北部人群中，

AG基因型携带者罹患十性年龄相关性黄斑变性的风险是AA基因型携带者的9倍以上(Oft=9.39P),

而同时携带rsl0636

GC和rs28366003

AA基因型

则可降低暴露所致高密度脂蛋丨'丨肌间醇水平下

降的风险1241另有研究结果发现,rs28366003

A/G等

位基因携带者罹患喉癌的风险约增加1.6倍((从=

2.63,95%C/: 1.41~2.85,P<0.001 )|25|—5A/G 可影响

鼻窦内翻性乳头状瘤组织中MT-2A的表达及Ctl、

Cu的含量1气与AA基因型携带者相比,GG基因型携

带者罹患胃癌的风险增加了 4倍此外，丨$28366003

可影响前列腺组织中MT-2A的表达.这|可能与细胞

缺乏对某鸣重金属（Cd、Ph)毒性作州的保护以及必

需金属稳态的失常有关，但该特殊作叫还有待进一

步研究m3.5

MT-3 基因的

SNPs(

rs45570941 )MT-3亚型是脑特异性MT,故其在神经系统疾

病发生发展中的作用备受关注rs45570941位于

MT-3基因的第2个内含子区(c.97+377G>C)此基

因型和等位基因频率在中国自闭症儿童与对照之

间差异均具有统计学意义(均/><〇.〇5 )，提示自闭症

可能与金属代谢障碍有关|2但在另一项更大样本

量的研究中（132例病患比132例对照），未能证实

MT-3表达水平和MT-3遗传变异与|'1闭症存在关

联因此,MT-3的基W多态性与神经疾病的关系

尚有待作进一步探讨3.6

MT-4 基因的

SNPs(

rs396230)rs396230位于MT-4基因的第2个内含子K域

(c.98-137A>G)研究结果显示，与

rs396230AA 基W

型相比，GG基因型携带者的收缩升高丨0

mmHg

(1

mmHg=0.133

kPa);GG和GA型携带者间血清肌

酐、尿素氮和尿酸等肾功能指标差异均具有统计学

意义（均P<0.05 ),提示G等位基W携带者对PId具

有更大的易感性,应避免Pb暴露1X1该结果可能对

Pb暴露T.人的就业前体检具有一定的指导性意义4展望MT基W具有多种功能亚型和假基W形式.各

MT亚型蛋丨'丨通过拮抗过量R0S等造成的氧化应激

和损伤，参与人体动脉粥样硬化、糖尿病、肿瘤、神

经变性等®毋病理生理学过程，似MT各亚型间的

结构差异及生理学功能仍有待进一步阐明MT基W的5'非翻译区、3'非翻译K、剪切位点

等多种功能K域均存在SNPs,这些SNPs可能参与

调控MT基W转录及蛋「彳结构改变，进而影响其生

理学功能虽已证实MT的部分SNPs与多种肿瘤、

糖尿病等疾病存在显苦关联，但仍难以全面反映

• 490 •国际生物医学程杂志 2020

年 12

月第 43

卷第 6

期 lnt J Bi()me(l Eng, December 2020, Vol.43,、(>.6MT基因的SNPs在病理生理学过程中的遗传效应

以及可能存在的遗传-环境交互作用此外,与疾病

显著关联的SNPs是否可作为生物学标志用于预测

疾病的发生、发展和预后，为疾病的个体化防治提

供作用靶点,仍有待进一步研究。利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突

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