五酯片对再生障碍性贫血患者环孢素血药浓度的影响

2024年10月25日发(作者：)

浙江临床医学2021年5月第23卷第5期•

707

•

•诊治分析•

五酯片对再生障碍性贫血患者环孢素血药浓度的影响

覃瑶林圣云

【摘要】

目的观察环孢素（

CsA)

联合五酯片对再生障碍性贫血（

AA)

患者

CsA

血药浓度的影响。方法选取

2015

年

1

月至

2017

年

12

月

AA

患者

63

例，分为五酯组（五酯片联合环孢素）

33

例和对照组（单用环孢素）

30

例。两组均采用

CsA 5 mg/ (kg . d

)和十一酸睾酮胶囊

80 mg

，

2

次

/d;

五酯组在

CsA

免疫抑制治疗

2

周基础上加用五酯片，

3

次

/d

，

3

片

/

次。监测两组患者血药浓度，并根据治疗窗调整

CsA

用药剂

量。分别记录并统计分析两组患者在治疗前

1

、

2

周及加用五酯片后

1

、

2

周及

1

、

2

、

3

个月的

CsA

血药浓度、

CsA

使用剂量、比较两组差异。结

果五酯组治疗后

1

、

2

周及

1

、

2

、

3

个月

CsA

血药浓度分别增加至原来的

158.7%

，

182.9%

，

136.3%

，

114.4%

，

114.7%

，加用五酯片

1

、

2

周、

1

个

月与联用前比较差异有统计学意义（户

<0.01)

。与对照组比较治疗1、2周后血药浓度差异有统计学意义（

P<0.01);

五酯组1、2周及1、2、

3

个月

CsA

用药剂量分别减少至原来的

88.8%

，

72.6%

，

70.6%

，

63.2%

，

59.4%,

加用五酯片

2

周、

1

、

2

、

3

个月与联用前比较差异有统计学意义

(?<0.01)

，且与对照组比较差异有统计学意义（

P<0.01)

。结论五酯片能有效提升大部分再生障碍性贫血患者的

CsA

血药农度，并减少

CsA

的用药剂量，具有实际的临床意义。

【关键词】

五酯片再生障碍性贫血环孢素血药浓度

【Abstract

】

Objective

To observe the effect of cyclosporine ( CsA ) combined with Wuzhi tablets on the concentration of CsA in patients with

aplastic anemia ( AA ) and the change of dosage.

Method

The 63 patients with AA who were treated with CsA from January 2015 to January 2017 were

selected from the department of Hematology of Zhejiang Provincial Hospital of Traditional Chinese Medicine, and the patients were treated with real-world

research method in an open, non—random, divided into WZ group ( Wuzhi tablets combined CsA ) with 33 cases and the control group ( CsA alone )

with 30 cases. Both groups were treated with CsA 5 mg/ ( kg • d) and undecanoate testosterone capsule 80 mg twice a group with CsA for 2

weeks based on the use of Wuzhi tablets, 3 times a day, 3 tablets at a time. 3 Two groups of patients to monitor the plasma concentration, and according

to the treatment window to adjust the dose of CsA. The levels of CsA whole blood and dose were measured and statistically analyzed before and after 2

weeks, 1 week before treatment and 1 week, 2 weeks, 1 month, the difference between the two groups.

Results

After adding the Wuzhi tablets, the

concentration of CsA in 1 week, 2weeks, 1 month, 2 months and 3 months increased to 151.3%, 173.5%, 130.1%, 109.0% and 108.7%, respectively.

The difference between the two groups was statistically significant ( P<0.01 ) . and there was significant difference ( P<0.01 ) in the control group compared

with the control group at 1 week and 2 adding the Wuzhi tablets, the dose of CsA was decreased to 88.8%, 72.6%, 70.6%, 63.2% and

59.4% respectively in the 1 week, 2 weeks, 1 month, 2 months and 3 months, respectively. There was significant difference between the two groups

(P<0.01 ) .

Conclusion

Wuzhi tablet can effectively increase the concentration of CsA in most patients with aplastic anemia and reduce the dosage of

CsA, which has practical clinical significance and practical economic significance.

【Key words

】

Wuzhi tablets Aplastic anemia Cyclosporine Blood concentration

再生障碍性贫血

（AA

)是由

T

淋巴细胞介导的以

骨髓造血系统为靶器官的自身免疫性疾病，以造血功能

衰竭和外周血全血细胞减少为特征[1]。环孢素（

CsA

)

可选择性抑制

T

辅助淋巴细胞，从而抑制负造血调控

因子[2]，被推荐为

AA

患者的首选免疫治疗方案

作者单位

：310003

浙江省中西医结合医院（覃瑶）

310006

浙江省中医院（林圣云）

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CsA

安全治疗窗窄、个体生物利用度差异较大，受多种

因素影响[5

L

有研究表明，五酯片及其活性成分能抑

制

CYP

3

A

的蛋白活性〜。本文探讨

CsA

联合五酯片对

AA

患者

CsA

血药浓度的影响。

1资料与方法

1.1临床资料2015年1月至2017年12月浙江省中

医院

AA

患者63例，纳入标准:（1 )所有患者符合《血

液病诊断及疗效标准》第三版）[4]。（ 2 )采用

CsA

加

十一酸睾酮免疫抑制治疗时间>3个月，血药浓度维持

在治疗窗范围内（1〇〇~250

ng/ml

)。（ 3 )未曾应用影响

CsA

血药浓度的

CYP

3

A

4抑制剂或诱导剂。（4 )均自愿

参与并签署知情同意书。（5)未参加其他临床研究。根

据患者病情和自愿原则进行干预，分为五酯组和对照

组。两组患者性别、年龄等一般资料比较差异无统计学

意义（

P

>0.05)，见表1。

表1两组患者基本信息比较

信息

五酯组对照组

P

值

男/女（")

19/1416/140.519

年龄（岁）

34.6 ± 15.4

32.0 ± 14.4

0.277

体重（

kg

)55.2 ±8.558_8± 11.70.860

WBC

( 107

L

)3_68± 1.43.2 ± 1.80.959

HB

(

g

/

L

)83.6 ± 23.983.1 ±25.30.921

PLT

( 107

L

)

33.3 ± 14.434.2 ± 20.50.625

RET

( % )2.8 ± 1.8

2.3 ± 1.50.933

Cr

(

mol/L

)56.8 ± 12.556.5 ± 16.60.701

BUN

(

mmol

/

L

)

5.1 ± 1.4

5.2 ± 1.70.701

1.2方法

(

1

)

主要药物

:

:

环孢素软胶囊（杭州中美

华东制药有限公司）、十一酸睾酮胶丸（

N

.

V

.

Organon

)、

五酯片（广西方略药业集团有限公司）。（2 )对照组：

环孢素软胶囊5

mg

/ (

kg‘d

) 口服，十一酸睾酮胶丸80

mg

口服，2次/

d

。五酯组：在上述药物治疗2周后加

用五酯片，3次/

d

，3片/次，与

CsA

同时服用。治疗

过程中无需调整五酯片药物剂量。（3 )

CsA

测定：清晨

八点未服药前，采集空腹前臂外周静脉血2~4

ml

于无

菌

EDTA

抗凝管中，测定空腹血

CsA

浓度。同时测定

血常规+网织红细胞、生化指标。根据血

CsA

浓度及

患者情况调整环孢素软胶囊剂量，使治疗阶段患者血药

浓度谷值稳定在100〜250

ng

/

ml

。

1.3疗效观察每周完善相关检查后记录数据及用药

情况，并通过门诊复查和电话随访，记录患者药依从性

的情况、血药浓度及用药剂量变化。五酯组加用五酯片

前1、2周及后1、2周、1、2、3个月时记录

CsA

用药

剂量，检测血药浓度、血常规化验、肝肾功能;对照组

同时间检测各指标。

1.4统计学方法采用

SPSS

22.0统计学软件。计量资

料以（

x

±

s

)表示，两组间比较采用

t

检验，计数资料

比较采用卡方检验。以

P

<〇.〇5为差异有统计学意义。

浙江临床医学2021年5月第23卷第5期

2结果

2.1两组患者

CsA

血药浓度变化五酯组患者联用五

酯片后1、2周及1、2、3个月血药浓度分别增加至原

来的 158.7%, 182.9%, 136.3%，114.4%, 114.7%。见

表2。

表2两组患者

CsA

血药浓度比较

组别治疗前1周

2周

1个月

2个月

3个月

五酯组

142.8 ±38.1226.6 ± 86.5*259.8 ± 58.6*

194.8 ±90.3*163.3 ± 30.4163.8 ±47.7

对照组

145.5 ±57.1149.1 ±59.4162.9 ±61.1174.7 ±72.2

163.0 ±61.9150.1 ±48.2

P

值

0.521<0.0010.0020.3440.6810.308

注：与治疗前比较，*

P

<〇.〇5

2.2两组

CsA

用药剂量的变化在保持相同血药浓度

治疗窗的情况下，加服五酯片治疗1、2周及1、2、3

个月后，五酯组

CsA

平均服用剂量分别减少至原来的

88.8%、72.6%、70.6%、63.2%、59.4%。见表 3。

表3两组患者

CsA

用药剂量比较（

mg/d

)

组别用药前1周

2周

1个月

2个月3个月

五酯组

224.2 ± 60.5199.2 ±56.6162.8 ±62.8*158.3 ±68.7*

141.7 ±66.2*133.3 ±62.4*

对照组

223.6 ± 50.9223.3 ±51.2224.7 ± 56.7211.7±51.1217.3 ±55.2210.0 ±50.7

P

值

0.620

0.087<0.0010.001<0.001<0.001

注：与治疗前比较，*

P

<〇.〇5

2.3五酯片的服用情况有3例患者服用3个月后，

CsA

维持剂量较低为25

mg

, 2次/山有1例患者2个

月后剂量减为25

mg

, 1次/

d

时，血药浓度仍能稳定在

治疗窗内。有1例患者在服用3周后，

CsA

减少至50

mg

, 2次/

ng

/

ml

，故停用五酯

片并适当增加

CsA

用药剂量。3例患者服用2周后

CsA

血药浓度>400

ng

/

ml

,及时减少

CsA

剂量，后监测血药

浓度恢复到治疗窗范围。

2.4

CsA

血药浓度达标情况对照组2例患者在1个

月和2个月时出现

CsA

血药浓度>350

ng

/

ml

, 3例患

者在治疗过程中

CsA

血药浓度始终低于治疗窗范围，

2例患者在3个月减药后

CsA

血药浓度迅速下降，低

于100

ng

/

ml

。五酯组3例患者在加服五酯片2周后出

现

CsA

血药浓度>400

ng

/

ml

，调整剂量后恢复治疗窗

范围，有1例患者

CsA

血药浓度未出现升高，低于治

疗窗范围。

3讨论

CsA

主要通过特异性抑制

T

淋巴细胞中钙依赖磷

酸酶的活性进而减少

IL

-2、

IFN

-7、

TNF

-

cx

等造血负

调控细胞因子的分泌而发挥免疫抑制功效[7

]。CsA

口服

生物利用度和药动学参数个体差异较大，血药浓度受较

多因素影响,长期服用或血药浓度过高会产各种毒副作

用。

CsA

主要经

CYP

3

A

代谢，较多药物和食物可通过

对

CYP

3

A

4的调控而影响

CsA

的吸收过程，从而导致

浙江临床医学2021年5月第23卷第5期

CsA

血药浓度升高或下降，药效增强或减弱。因此联合

用药对

CsA

药动学有显著影响，且与疗效及毒性密切

相关。

近年来，中草药和天然药物逐渐进人临床作为补

充和替代的主要部分治疗[8]。五酯片是南五味子醇浸

膏，含有较多五味子有效活性成分，该药含的多种成

分均可抑制

CYP

3

A

4酶的活性〜。研究报道五味

子各种成分均可通过形成

MI

络合物不可逆的抑制人肝

微粒体中

CYP

3

A

4酶的活性，有效抑制

CYP

3

A

4,且呈

时间和浓度依赖性。

LAI

等[12]研究发现五味子提取物

通过对

P-GP

和

CYP

3

A

4的强抑制作用显著增加大鼠体

内

CsA

的全血浓度。

ZENG

等[131通过

RT-qPCR

和蛋

白质印迹法证实使用五酯片治疗后，

PXR

的目的基因

CYP

3

A

11和

UGT

1

A

1表达显著升高。覃小玲等…研究

证明五酯片及其活性成分能抑制

CYP

3

A

的蛋白活性。

翁国斌等[〜发现应用五酯片后能降低患者

CYP

3

A

4活

性水平，使免疫抑制剂代谢减慢。

五酯片升高

CsA

血药浓度的机制可能与激活

PXR

介导的

CYP

3

A

的转录调节作用与抑制

CYP

3

A

酶活性和

P

-

GP

的转运功能相关，进而影响药物的体内代谢过程。

FAN

等[〜报道与五味子素合用时，

CsA

的血浆浓

度-时间曲线下面积分别增加了 47%和226%。本资

料显示，五酯组大部分患者用药后

CsA

血药浓度明显

升高，最低提高1.1倍，最高可提高1.8倍，但患者提

升程度上不尽相同，可能与患者对五酯片敏感度有关，

大部分患者一般在加用五酯片约2个月达到稳定

。XUE

等[16]发现五酯片对高剂量

CsA

的影响并不显著，但低

剂量

CsA

的药代动力学参数受五酯片共同给药的影响

较大。本资料也显示，在第1周、2周环孢素剂量较低

时加服五酯片后

CsA

血药浓度上升较快。服用五酯片

后1、2周及1、2、3个月时五酯组

CsA

口服剂量较对

照组减少，

CsA

平均日用量明显下降，且合用五酯片后

大部分患者均能维持良好的

CsA

血药浓度，即使降低

用药剂量，

CsA

血药浓度仍高于对照组。

CsA

联用五酯片时应注意：①五酯片剂量不宜过

大，以免过高提升

CsA

血药浓度;②开始使用五酯片可

以根据具体情况预先少量减服

CsA

剂量，在肝肾功能

正常情况下逐渐减量；③联合应用后密切监测

CsA

血

药浓度，根据浓度调整剂量

，一

般监测2个月达到相对

稳定的血药浓度治疗窗后可逐渐延长监测血药浓度的

间隔时间。

综上所述，五酯片与

CsA

合用，可以提高

CsA

的

血药浓度，减少

CsA

的用量，提高临床疗效，值得进

一步推广及应用。

•

709

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