第六章多基因遗传病

2024年2月8日发(作者：)

第六章 多基因遗传病

重点内容提示：

一、微效基因与多基因遗传

人类的一些遗传性状或遗传病不是决定于一对主基因，而是受多对基因的影响，每对基因彼此之间没有显隐性的区别，呈共显性，每对基因对多基因性状形成的效应是微小的，称为微效基因。许多微效基因的共同作用产生加性效应，表现出来的性状即多基因性状。此外这些性状还收环境因素的影响，这种遗传方式称为多基因遗传。微效基因的效应往往是累加的。人类的血压、身高、肤色等性状属于多基因遗传性状。

二、质量性状与数量性状

1．质量性状：单基因遗传的性状或疾病，是由一对等位基因所控制的，相对性状之间的差异显著，在一个群体中的分布是不连续的，可以明显地将变异个体分为2-3群，且个体间差异显著，这类变异在一个群体中的分布是不连续的，这种性状称为质量性状。

2．数量性状：一些遗传性状或遗传病由多对基因控制，其变异在一个群体中的分布是连续的，不同个体之间的差异只有量的不同，没有质的差异，这种变异在群体中呈正态分布，这种形状称为数量性状。

三、多基因遗传的特点

1．两个极端变异的个体婚配，子1代都是中间类型，但由于环境因素的影响，也存在一定的变异范围。

2．两个中间类型的子1代个体婚配后，子2代大部分也是中间类型，但变异范围广泛，有时会出现一些极端变异的个体，除环境因素外，还有基因的分离和自由组合的作用。

3．在一个随机婚配的群体中，变异范围广泛，但是大多数个体接近中间类型，极端变异的个体很少，这些变异的产生中多基因的遗传基础和环境因素共同起作用。

四、阈值学说

1．易感性：在多基因遗传病中，若干作用微小但有加性效应的致病基因是个体患病的遗传基础。这种由遗传基础决定一个个体患某种多基因遗传病的风险，称为易感性。

2．易患性：易患性是人类患多基因遗传病的风险大小，即是否容易患某一种多基因遗传病。易患性受遗传基础和环境因素两方面的影响。易患性低，患病的可能性小；易患性高，患病的可能性大。

3．阈值：群体中大多数个体的易患性都接近平均值，患病风险很大和患病风险很小的个体数量都很少。当一个个体的易患性高达一定水平即达到一个限度时，这个个体就将患病，这个易患性的限度称为阈值。在一定环境条件下，阈值标志着发病所需的最低限度的易患基因（致病基因）的数量。一个个体易患性的高低一般只能根据婚后所生子女的发病情况作出粗略估计，一个群体的易患性平均值的高低，可以从该群体的发病率作出估计。一个群体易患性平均值距阈值越近，说明该群体易患性水平越高，发病率也高；当群体易患性平均值距阈值越远，则该群体易患性水平越低。因此可从群体发病率的高低来估计出阈值与易患性平均值之间的距离。

五、遗传率

在多基因病中遗传基础和环境因素都有重要作用，其中遗传基础即致病基因在所基因遗传病中所起作用的大小，称为遗传率或遗传度。一般用百分率表示。

六、多基因遗传病的遗传特点

1．发病有家族聚集倾向。患者亲属的发病率远高于群体发病率，但又低于1/2或1/4，不符合任何一种单基因遗=遗传方式。

2．发病率有种族（民族）差异。

3．近亲婚配时，子女的发病风险也增高，但不如常染色体隐性遗传病明显，这与多基因的加性效应有关。

4．患者的双亲与患者同胞、子女的亲缘系数相同，有相同的发病风险。

5．随亲属级别的降低，患者亲属发病风险迅速降低，并向群体发病率靠拢，在群体发病率低的病种中，更为明显。这与单基因病中亲属级别每降低一级，发病风险降低1/2不同。

七、多基因遗传病的再发风险估计

1．再发风险与一般群体发病率和遗传率的关系：多基因病中，群体易患性和患者一级亲属的易患性均呈正态分布。但是，两者炒锅阈值而发病的部分，在数量上不同，患者一级亲属的发病率比群体发病率要高得多。在相当多的多基因遗传病中，，群体发病率为0.1-1%，遗传率为70%-80%，患者一级亲属的发病率（f）近似于群体发病率（P）的平方根，即f=P。

2．患者数与发病风险：多基因遗传病再发风险与家庭中患病人数呈正相关。一个家庭中，患病的人数越多，再发风险就越高。

3．病情严重程度与再发风险：多基因病患者病情越严重，其同胞中再发风险就越高。因为患者病情越重，说明患者带有的致病基因就越多。与病情较轻的患者相比，其父母也必然带有较多的致病基因，因而他们的易患性更加接近阈值，所以，再次生育时的风险也相应地增高。

4．性别与再发风险：当一种多基因病的发病有性别差异时，表明不同性别的易患性阈值不同。这种情况下，群体发病率高的性别阈值低，一旦患病，其子女的再发风险低；相反，在群体发病率低的性别中，由于阈值高，一旦患病，其子女的再发风险高。

第七章 染色体病

重点内容提示：

一、人类中期染色体的形态结构

在细胞有丝分裂中期，染色体的形态是最典型、最清晰、最易辨认和区别的。

每一条中期染色体都由两条相同的染色单体构成，这两条染色单体互称为姊妹染色单体，两条染色单体在着丝粒处相连，此处又称为主缢痕。着丝粒是纺锤丝附着之处，与细胞分裂过程中染色体的运动关系密切。着丝粒将染色体分为短臂（代表符号为p）和长臂（代表符号为q），染色体的端部有一特化的部分，称为端粒。在有些染色体的长或短臂上可见浅染內溢的区段，称为副缢痕。在人类近端着丝粒染色体短臂的末端，可见球状结构，称为随体，随体柄部的副缢痕与核仁的形成有关，称为核仁组织或核仁形成区。

根据着丝粒的位置，人类染色体可分为近中央着丝粒染色体、亚中央着丝粒染色体和近端着丝粒染色体。

二、正常人类非显带染色体核型

1．核型和核型分析：一个体细胞的全部染色体所构成的图像称核型。将待测细胞的全部染色体按照丹佛体制经配对、排列，进行 识别和判断的分析过程称核型分析。

2．非显带染色体核型：根据染色体的长度和着丝粒的位置等特征，将人类体细胞的46条染色体分为23对，其中22对为男女共有，，称为常染色体，编号为1-22号，并分为A、B、C、D、E、F、G7个组，A组最大，G组最小。另一对染色体与性别有关，称为性染色体，女性为XX染色体，男性为XY染色体，X染色体较大，为亚中央着丝粒染色体，列入C组。Y染色体较小，为近端着丝粒染色体列入G组。

丹佛体制规定，正常核型的描述包括染色体总数及性染色体的组成，书写时两者之间用逗号相隔，正常男性核型为46，XY，正常女性核型为46，XX。

三、人类染色体显带核型

1．染色体显带技术

利用某些特殊的染色体技术可以沿染色体的纵轴染出深浅不一或明暗相间的带纹，这样的技术就是染色体显带技术。通过显带技术，使各号染色体都显现出独特的带纹，这就构成了每条染色体的带型，每对同源染色体的带型基本相同且相对稳定，不同对染色体的带型不同，因此通过显带染色体核型分析，可准确地识别每一号染色体，提高核型分析的精确度，为临床上某些疾病的诊断和病因研究提供有效的手段。

染色体显带技术分为两大类，一类是整条染色体显带技术，如Q显带、G显带、R显带；一类是局部显带技术，如C带、T显带、N显带。C显带技术不能用于识别每一条染色体，所显示的是紧邻着着丝粒的结构异染色质区，即人类1、9、16号染色体着丝粒处的副缢痕，通常用于检测Y染色体、着丝粒及次缢痕区的变化。G带：为目前使用最为广泛的的一种带型，染色体标本用碱、胰蛋白酶或其他盐溶液预处理，再用吉姆萨染料染色，就可以在整条染色体上显示出深浅相间的带纹，称为G带。

2．染色体显带核型命名

命名依据为“人类细胞遗传学命名的国际体制（1978）”，缩写为“ISCN

（1978）”。每条显带染色体根据ISCN规定的界标划分为若干区，即两个相邻界标之间为区，各区包括若干带。界标是识别染色体的重要指标，具有恒定而显著的形态学特征。它包括：①染色体长、短臂的末端；②着丝粒；③长、短臂上某些显著的染色体带（深带或浅带）。区带的编号都是从着丝粒或近着丝粒的一侧开始，向长、短臂的末端依次分别编号为1区、2区……以及1带、2带……等。

描述一特定的帯时，需写明4个内容，①染色体号；②臂的符号；③区的号序；④带的号序。如1p36表示第1号染色体短臂3区6带，Xq21表示X染色体长臂2区1带。

3．染色体高分辨显带：运用细胞同步化技术和改进的显带技术，制备早中期、前中期和晚前期的染色体标本，早中期单倍染色体显现出550-580条带，晚前期观察到850-1250条带，这种技术为高分辨显带。高分辨带的命名是一个带再分时，在原带之后加小数点，并在小数点后加新的数字，称亚带，次亚带。如1p36．32，小数点后后32是指高分辨带，为3亚带的第2次亚带。

四、染色体多态性

1．染色体多态性：指在正常健康人群中存在的一些恒定的染色体微小变异，包括染色体形态结构、带纹的宽窄和着色强度等。已知的人类染色体多态性主要有：染色体长度多态性，染色体随提大小和数目多态，染色体副缢痕大小多态及Q、G、C带的多态。

2．染色体多态性特征：①集中在某些染色体的一定部位，这些部位都是含有高度重复DNA的异染色质区，通常仅涉及一对同源染色体中的一个；②它们不同于染色体畸变，一般不具有明显的临床表型或病理学意义；③它们在个体中是恒定的，按照孟德尔方式遗传，常有种族差异，因此在遗传分析、基因定位、亲权鉴定和人类遗传学研究上具有重要意义。

五、染色体畸变

1．染色体畸变：在某些条件下，染色体的形态结构或数目所发生的异常改变称为染色体畸变。

2．畸变的原因：染色体无明显的诱因自行发生畸变为自发畸变，因各种因素引起的畸变为诱发畸变，原因有物理因素、化学因素、生物因素、遗传因素、年龄因素等。

3． 染色体数目异常

人类正常生殖细胞精子或卵子各含有23条染色体，称为一个染色体组，含有一个染色体组的精、卵细胞称为单倍体（n），人的体细胞含有两套染色体组称作二倍体。以二倍体为标准，其体细胞的染色体数目超出或少于46条，即称为染色体数目畸变

染色体数目异常，分为整倍体异常和非整倍体异常两种。整倍体异常是体细胞以整个染色体组为单位的增多或减少，即以n为基数，成倍增加或减少，形成多倍体或单倍体，多倍体的形成机理包括双雄受精、双雌受精和核内复制。三倍体是指体细胞中有三个染色体组，人类三倍体细胞核型写作69，XXY或69，XXX。存活的三倍体患儿极为罕见，且多为含有二倍体的嵌合体或异源嵌合体，嵌合体是指一个个体同时存在两种或两种以上不同核型的细胞系，若不同核系的细胞系都来自同一合子，就称为嵌合体；若不同核系的细胞系来自两个或两个以上的合子则叫异源嵌合体。嵌合体是在受精卵早期卵裂时，某一细胞中染色体发生数目畸变和结构畸变而形成的。染色体丢失和卵裂时染色体不分离都可造成染色体数目畸变嵌合体。常见的染色体嵌合体大多为46条和47条染色体的嵌合，描述方式是以一斜线将不同的核型隔开，如：46，XX/47，XX +21。

非整倍性的改变，则是在细胞中染色体数目2n的基础上增加或减少一条或几条染色体。其形成原因主要是细胞分裂时染色体不分离或丢失。结果是可能形成亚二倍体（即体细胞中的染色体数目少于二倍体）和超二倍体（即染色体数目多于二倍体）。如果核型中某些染色体数目或结构偏离正常，其中有的增加、有的减少，而增加和减少的染色体数目相等，或某些染色体的结构有异常，这样，虽然染色体的总数是二倍体数，但不是正常的二倍体，称为假二倍体。单体型即细胞内某一同源染色体少了一条，若某对同源染色体多于两条，则构成多体型，如某对同源染色体多了一条，即为三体型。常染色体、性染色体三体型是临床上最为常见的染色体异常类型。细胞内两种或两种以上的染色体数发生异常，叫做复合非整倍体。

4．染色体结构畸变

染色体在电离辐射、化学诱变剂及生物等因素的作用下，发生断裂后，形成的片段没有原位重接，而是变位重接，就会形成各种不同的畸形染色体，即为染色体结构畸变。异常重接形成的各种结构异常的染色体称为衍生染色体。

表示染色体结构畸变方法要顺序写明①染色体总数；②性染色体组成；③畸变类型的符号；④在括号内写明受累的染色体序号；⑤在接着的另一括号内以符号注明受累染色体断裂点。用祥式表示时还要在最后括号中不只是描述断裂点，还要描述重拍染色体带的组成。

常见染色体结构畸变包括缺失、倒位、易位和重复等。缺失即染色体片段的丢失；倒位是一条染色体上发生两次断裂后，两个短点之间的片段旋转1800重接，包括臂内倒位和臂间倒位两种；易位是当两条染色体同时发生断裂，一条染色体的片段接合到另一条染色体上；重复指某一染色体片段在同一条染色体上出现两次或两次以上。结构畸变还可能形成一些特殊的畸变染色体，如环状染色体、等臂染色体、双着丝粒染色体等。

六、染色体病

染色体病是指由于染色体数目或结构畸变导致的遗传性疾病，又称为染色体综合征，分为常染色体病和性染色体病。染色体病的共同临床表现为智力低下、生长发育迟缓、皮肤纹理改变和多发畸形。

1．常染色体异常综合征

（1）先天愚型

又称21三体综合征、Down综合征。原因是21号染色体多了一条。

类型：三种，完全型21三体、易位型21三体和嵌合型21三体。

核型：完全型21三体的核型为47，XX（XY），+21，其发生与母亲年龄密切相关；

易位型21三体核型有多种，最常见的是Dq21q（D/G易位），如14q21q，核型为46，XX或XY，－14，+t（14q21q），其次为G/G易位，包括21q21q和21q22q，其核型分别为46，XX或XY，—21，+I（21q）和46，XX或XY，—22，+t（21q22q），其发生与母亲年龄密切相关性不大；

嵌合型21三体的核型通常是46，XX（XY）/47，XX（XY），+21。

主要临床症状及体征：明显的智力低下，伴有特殊面容，同时有皮纹上的改变。特殊容貌表现有眼距宽、外眼角上斜、塌鼻梁、口半开、伸舌、流涎等。皮纹改变包括通贯掌出现频率增加、第五指只有一条指褶纹、t点高位、足部趾间距增宽、拇趾球区出现胫侧弓形纹等。

（2）18三体综合征又称Edwards综合征。除具染色体病的基本特点外，患者生命力严重低下，出生儿的平均寿命只有两个月。特殊特征有耳畸形伴低位；特殊握拳姿势；第2和第5指压在第3和第4指之上；“摇椅样畸形足”，即有足后根突、足掌中部凸出等情况。多数患者核型为47，XX（XY），+18，其余为嵌合型，极少数为易位型。

（3）13三体综合征又称Patau综合征，发病与母亲年龄有一定关系。主要症状是：中枢神经系统严重发育缺陷，无嗅脑，前脑皮质形成缺如，小头、小眼球或无眼球、小颌、多数伴有唇裂或伴腭裂，有与18三体综合征相似的特殊握拳姿势和摇椅样畸形足、皮纹异常。多数患者核型为47，XX（XY），+13。

2．性染色体病

（1）先天性睾丸发育不全综合征

又称Klinefelter综合征或XXY综合征。其发病与父母的年龄密切相关。细胞分裂中性染色体不分离，可能导致此病的发生。

核型：最典型的是47，XXY。还有47，XXY/46，XY；47，XXY/46，XX；48，XXXY；48，XXYY等。

主要临床表现：男性不育、第二性征发育不明显且呈女性化发展。青春期前症状不明显，青春期后逐渐出现睾丸小、阴茎发育不良、乳房女性化等，部分病人有智力障碍或精神障碍。

（2）性腺发育不全

又叫做Turner综合征，一般是由于配子发生过程中出现了性染色体的不分离现象。

核型：45，XO；45，XO/46，XX；45，XO/46，XX/47，XXX等。以45，XO最典型。

临床症状：表型女性、身材矮小、肘外翻、原发性闭经、后发际低、有颈蹼等。患者具有女性的生殖系统，但发育不完善，卵巢呈条索状。

（3）X三体综合症

又称XXX综合症，是一种女性常见的性染色体异常。

核型：多是47，XXX；少数是46，XX/47，XXX嵌合体。

临床表现：多数表型正常，并可生育；约25%的患者卵巢功能异常、月经失调、乳腺发育不良，可不育。还有个体表现轻度智力低下、学习能力差、人际关系不良并有患精神病的倾向。

（4）两性畸形

个体的性腺或内外生殖器、第二性征具有不同程度的两性特征称为两性畸形。

真两性畸形：患者体内兼有男女两种性腺。其内、外生殖器和各种第二性征不同程度地介于两性之间。约有3/4患者自幼当做男孩抚养。

核型：46，XX真两性畸形；46，XY真两性畸形；46，XY/46，XX嵌合体；46，XY/46，XXY嵌合体；45，X/46，XY嵌合体。

假两性畸形：患者只有一种性腺，但外生殖器和第二性征兼有两性特征，或者倾向于相反的性别。

核型：46，XY男性假两性畸形，外生殖器或体态呈女性；46，XX女性假两性畸形性腺为卵巢，女性外生殖器有两性特征，常难以确认患者性别。